L'edificio ha una forma pentagonale. Situato nella zona del porto, è una sorta di isola autosufficiente, collegata all'esterno solo da una piccola passerella; il piccolo canale che la divide dalla terraferma si chiama "Mandracchio". Occupa una superficie di 20.000 m² in cui può ospitare fino a 2.000 persone, oltre ad una grande quantità di merci; il rifornimento idrico è assicurato da una rete sotterranea di cisterne. L'unica parte visibile di questo sistema è un piccolo tempio neoclassico dedicato a San Rocco, presente al centro del cortile interno.
Nella parte interna dell'edificio si trovano i locali che erano destinati alla quarantena, mentre le stanze nella parte esterna erano usate come deposito della merce.
Nel XVIII secolo la città di Ancona viveva un periodo di grande sviluppo economico, anche grazie alla concessione del porto franco da parte di papa Clemente XII. In questo contesto il Vanvitelli, tra le sue opere ricordiamo la Reggia di Caserta, progetta il lazzaretto. I lavori iniziano il 27 luglio 1733 e terminano dieci anni dopo.
La sua funzione originaria era quella di salvaguardare la salute pubblica ospitando depositi ed alloggi per merci e persone in quarantena, o che arrivavano al porto da zone ritenute non sicure. Per questo è un'isola fuori dal territorio cittadino. Nel corso del tempo è stata usata come fortificazione e ospedale militare; ha giocato un ruolo importante durante l'assedio degli austriaci alla città occupata dai francesi nel 1799. Nel 1884 cambia destinazione d'uso e diventa raffineria di zucchero. Durante le due guerre mondiali ritorna ad essere una cittadella militare; successivamente, nel 1947, diventa manifattura tabacchi. Nel 1997 il comune ne prende la proprietà ed ora viene usata per ospitare mostre temporanee ed altri eventi culturali.
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